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有機鍺抗癌作用研究進展

2019/11/2 9:29:49??????點擊:
       自1887年德國學者Winkler合成第一個有機鍺(四乙基鍺)以來,它在醫藥領域的用途一直被未認識。直到本世紀60年代,日本學者淺井一彥首先發現具有保健抗癌作用的許多中藥(如人參、猢猻眼、枸杞等)都富含一種共同的成分----羧乙基鍺倍半氧化物,并在動物移植性瘤株證實此化合物有較強抑瘤效應迄今大量研究表明,有機鍺是一類具有抗癌、抗病毒、抗炎、抗瘧疾等廣泛藥理作用的化合物,尤其在抗癌方面,因其抗癌普廣、毒性極低,為其他抗癌藥所望塵莫及。本文對有機鍺抗癌作用的研究作一綜述。
一?有機鍺抗癌實驗和臨床研究
      1?羧乙基鍺倍半氧化物(Carboxyethyl Germanium Sesquioxide, Ge-132)Ge-132是一種具有獨特化學結構和理化特性的有機鍺化合物,1967年由日本淺井一彥最早合成。Ge-132對艾氏腹水瘤的抑制率為25.91%;可使80%AH66肝癌腹水型小鼠存活62天以上;可治療S180腹水型小鼠30天生存率達50~70%[3];能延長大鼠同系膀胱癌BC17的壽命,抑制甲基膽蒽烯誘發的小鼠腫瘤的產生。Ce-132抑瘤活性與藥途徑和療程有關。口服或腹腔給藥時,對艾氏腹水瘤抑制顯著,而靜脈給藥時則對MethA 纖維瘤抑制作用顯著,采用最適量100mg/kg/d,連續7天給藥,對Lewis肺癌抑制率可達49%,并且能增強5-FU對Lewis肺癌的抑瘤和抗轉移作用,恢復遲發型過敏反應和體重。另外,Ge-132具有對乏氧細胞輻射增敏的特點,以0.02MdeG-132 進行輻射敏化實驗,可選擇性使乏氧腫瘤細胞敏感性提高43%。
       對不同類型人類腫瘤進行了Ge-132一期和二期臨床實驗,對胃癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌以及多發性骨髓癌等均有較好療效,未見副作用。曾報道1例71歲女性肺癌患者,經3個月(每日用量30mg)治療后,病兆完全消失;另一例69歲男性皮膚癌肝轉移患者曾經2個月治療(每日用量90mg)后,轉移兆也完全消失。
2?螺鍺(Spirogermainm,SG)
SG為含鍺的氮雜螺烷化合物,最早由C?M?McCloskey與70年代末期研制而成。動物實驗證實,SG能治療腹腔移植性瓦克事癌肉瘤,32mg%/kg/d連續9天給藥,50%生命延長,45天存活率達50%;對大鼠乳腺癌和前列腺癌具有中度抑制作用;但對L1210和P388白血病、B16黑色素瘤以及Lewis肺癌無抑制瘤作用。
SG對Hela細胞、K502細胞等瘤株均有體外直接殺傷作用,與5-FU或順鉑合用有協同作用。
      近年來,日本、美國、瑞典等國家進行了廣泛一期和二期臨床實驗,證實SG對惡性淋巴瘤、卵巢癌、大腸癌、子宮頸癌、前列腺癌及黑色素瘤療效較佳,且完全沒有骨髓毒性。
3?其他類型有機鍺
       目前已篩選出許多抗癌作用強、毒性極低的有機鍺,如呋喃鍺衍生物及卟啉鍺化合物。前者具有很高抗癌活性,對黑色素瘤、Lewis肺癌等有較佳療效,被為是很有前途的抗癌藥;后者化合物中的鍺具有光敏作用的卟啉上的氮以配位相連,動物實驗發現,6只帶瓦克癌肉瘤256只的大鼠給藥照射后,完全治愈。對IMC腫瘤治愈率達16%,對B16黑色素瘤的治愈率為67%.
二?有機鍺抗癌機理研究
       目前,有機鍺抗癌機理仍不十分清楚,現有的研究結果提示主要與下列因素有關。
1. 降低癌細胞的生物電位
       淺井一彥人為,癌細胞的生物電位比正常細胞高,易于裂殖變化。有機鍺化合物中鍺其外層電子為4S2、4p2,可產生電荷轉移和游離基,自由電子可從高位癌細胞奪取氫從而降低癌細胞電位,阻抑癌細胞繁殖。
2?增強宿主免疫功能
Ge-132本身無直接細胞毒作用,抗癌機制可能主要是通過宿主介導的免疫機理。也已證明,Ge-132是一種新的干擾素誘敵劑,能在體內誘導人或小鼠產生Y-干擾素。小鼠口服Ge-132(10~1000mg/kg)24小時后,血清中誘導的干擾素滴高度到達高峰,與脾NK細胞活性增高相并行,此時提取的血清其抗癌活性最高。若用酸、一、胰蛋白酶或抗Y-干擾素抗體等方法使Y-于擾素失活,則血清抗癌活性喪失。此外,Ge-132也能提高巨噬細胞活性。
3?抑制蛋白質、DNA和RNA合成
       SG對體內外多種瘤細胞株均有直接細胞毒作用。Rice等試驗表明,細胞毒作用是用于SG對蛋白質抑制的結果,最初并不抑制DNA和RNA的合成。而Schein等發現,低濃度SG(0.005mM)就顯著抑制DNA、RNA和蛋白質合成。Hill的工作進一步證實,SG主要抑制蛋白質合成,只有當培養物中藥物濃度使瘤細胞呈現顯著死亡時,才有DNA和RNA的抑制。SG對瘤細胞抑制無周期特異性。
三?有機鍺的毒副作用
       Ge-132毒性極低,大鼠口服量大與10g/kg才產生急性毒性。慢性毒性試驗中,大鼠和狗每日口服30~3000mg/kg,長達6個月,未出現異常癥狀,各種功能實驗、血象、臟器重量都與正常無異,且均有存貨,豚鼠皮膚刺激試驗時,用1%濃度藥物連續涂抹皮膚2周,未出現皮膚角化、紅腫或皮炎等反應。臨床觀察中未見明顯副作用。
       SG的毒性試驗表明,小鼠LD10為105~147mg/m2,最高安全劑量為靜注12.5mg/m2,致死量為800mg/m2;狗在劑量為100mg/m2時,仍不產生中樞神經系統毒性,較大劑量時可出現顫抖、眼球震顫以及肝功能異常等,但無骨髓毒性表現。一期臨床試驗中,快速靜注SG超過32mg/m2,可導致可逆性輕微中樞神經系統毒性,但同樣較大劑量SG與15~30分鐘內緩慢輸入,神經毒性可克服,每周重復劑量802~120mg/m2也未出現毒性。SG的神經毒性可能與神經性毒細胞作用有關。在相對大劑量和連續用藥時,均未見骨髓、血液、腎、肝毒性。二期臨床試驗中,個別患者用藥后肺功能受到影響。
四?結語
      有機鍺是一種結構特殊的新型抗癌藥。具有抗癌普廣、毒性極低、沒有骨髓毒性特點,優于絕大多數抗癌藥。有機鍺在防癌癥、作為化療輔佐藥等方面具有廣闊前途。目前,國內外對有有機鍺抗癌作用的研究方興未艾,今后渴望在以下幾方面取得較大進展:(1)定向合成新的具有更高抗癌活性的有機鍺,并用于臨床;(2)有機鍺抗癌確切機理的探索;(3)含鍺防癌保健食品、飲料的開發。